एचआईवी के लिए लंबे समय तक काम करने वाली दवा के एक नए वर्ग ने क्लिनिकल परीक्षण के पहले चरण में सफलता प्राप्त की

वीडियो: एचआईवी के लिए लंबे समय तक काम करने वाली दवा के एक नए वर्ग ने क्लिनिकल परीक्षण के पहले चरण में सफलता प्राप्त की

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वीडियो: नई लंबी अभिनय इंजेक्शन योग्य एचआईवी दवा (एचआईवी उपचार, इंजेक्शन योग्य एआरवी) 2023, मई
एचआईवी के लिए लंबे समय तक काम करने वाली दवा के एक नए वर्ग ने क्लिनिकल परीक्षण के पहले चरण में सफलता प्राप्त की
एचआईवी के लिए लंबे समय तक काम करने वाली दवा के एक नए वर्ग ने क्लिनिकल परीक्षण के पहले चरण में सफलता प्राप्त की
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दवा के अणु GS-6207

गिलियड साइंसेज के वैज्ञानिकों ने एंटीरेट्रोवाइरल दवा के एक नए वर्ग का विकास और परीक्षण किया है - एक छोटा अणु जो एचआईवी कैप्सिड प्रोटीन को बाधित करता है और वायरस को विभिन्न चरणों में गुणा करने से रोकता है। शोधकर्ताओं ने दवा के एक इंजेक्शन के साथ नैदानिक परीक्षणों का पहला चरण आयोजित किया - यह सुरक्षित, प्रभावी निकला और छह महीने तक खून में रहा। नेचर जर्नल में प्रकाशित लेख के लेखकों का मानना है कि यह दवा उन रोगियों के लिए उपयोगी होगी जिन्होंने मल्टीड्रग रेजिस्टेंस विकसित किया है, साथ ही जोखिम वाले लोगों की रोकथाम के लिए भी।

आधुनिक एंटीरेट्रोवाइरल दवाएं मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस (एचआईवी) से लाखों लोगों के जीवन को बचाती हैं और जोखिम वाले लोगों की रक्षा करती हैं, लेकिन वायरस सक्रिय रूप से उत्परिवर्तित हो रहा है और दवाओं के लिए प्रतिरोधी बन सकता है। एंटीरेट्रोवाइरल दवाओं के कई वर्गों के लिए प्रतिरोधी वायरस वाले लोगों के लिए, इलाज खोजना मुश्किल है, यदि असंभव नहीं है। इसके अलावा, गोली के रूप में दवाएं रोजाना लेनी चाहिए, और चूक से एचआईवी के बढ़ने और बदलने की संभावना बढ़ जाती है। इसलिए, नए वर्गों की दवाओं की तलाश करना आवश्यक है जो लंबे समय तक कार्य करेंगे और एक अलग तंत्र द्वारा वायरस को दबा देंगे।

स्टीफन यांट के नेतृत्व में अमेरिकी बायोफर्मासिटिकल कंपनी गिलियड साइंसेज के वैज्ञानिकों ने वायरल कैप्सिड प्रोटीन के अवरोधक जीएस -6207 के एक छोटे अणु के प्रभाव की जांच की। सबसे पहले, हमने कैप्सिड असेंबली की गति और विभिन्न मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संस्कृतियों में एचआईवी के गुणन पर इसके प्रभाव का परीक्षण किया।

GS-6207 ने कैप्सिड प्रोटीन के संयोजन को तेज कर दिया, जिससे वायरल लिफाफे विकृत हो गए। दवा सभी स्वीकृत एंटीरेट्रोवाइरल दवाओं की तुलना में अधिक प्रभावी निकली: एचआईवी से संक्रमित कोशिकाओं के लिए इसकी आधी-अधिकतम प्रभावी एकाग्रता टी-हेल्पर्स की संस्कृति में 105 pmol प्रति लीटर, प्राथमिक टी की संस्कृति में 32 और 56 pmol प्रति लीटर थी। -कोशिकाएं और मैक्रोफेज। जीएस-6207 वायरस के दो मुख्य रूपों - एचआईवी -1 और एचआईवी -2 के खिलाफ प्रभावी था, जिसमें वायरस के प्रकार भी शामिल हैं जो आधुनिक दवाओं के प्रतिरोधी हैं। इसके अलावा, दवा का मानव कोशिकाओं पर वस्तुतः कोई साइटोटोक्सिक प्रभाव नहीं था।

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HIV Capsids: सामान्य, जब GS-6207 से बंधा हो, अपरिपक्व

एक्स-रे विवर्तन विश्लेषण का उपयोग करके कैप्सिड प्रोटीन से बंधे जीएस -6207 की संरचना की जांच की गई। अणु का आकार प्रोटीन की साइट के लिए अच्छी तरह से अनुकूल था, जिसके साथ यह जुड़ा हुआ था, इलेक्ट्रोस्टैटिक और हाइड्रोफोबिक बॉन्ड के माध्यम से इसके साथ बातचीत की और दो आसन्न मोनोमर्स को जोड़ा - एक लूप प्राप्त किया गया जो प्रोटीन की सामान्य संरचना में मौजूद नहीं है.

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कैप्सिड की प्रोटीन संरचना और जीएस-6207 की बाध्यकारी साइट

संक्रमण के विभिन्न चरणों में कोशिकाओं के साथ एक प्रयोग से पता चला है कि जीएस -6207 वायरल प्रतिकृति के शुरुआती और देर दोनों चरणों में प्रभावी है, हालांकि यह प्रारंभिक चरण में अधिक प्रभावी है। रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस और इंटीग्रेज के अवरोधकों के साथ दवा की कार्रवाई की गतिशीलता की तुलना करते हुए, शोधकर्ताओं ने सुझाव दिया कि जीएस -6207 रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के बाद कार्य करता है, लेकिन जीनोम में वायरल डीएनए के एकीकरण से पहले। शायद दवा वायरल डीएनए को नाभिक में प्रवेश करने से रोकती है, क्योंकि यह प्रक्रिया कैप्सिड प्रोटीन से जुड़ी होती है।

वैज्ञानिकों ने यह भी मूल्यांकन किया कि कैसे वायरस कैप्सिड प्रोटीन अवरोधक के लिए प्रतिरोध विकसित करता है। इसके लिए, सेल संस्कृतियों को एचआईवी -1 से संक्रमित किया गया था और जीएस -6207 को उनमें जोड़ा गया था, थोड़ी देर बाद इसे अलग कर दिया गया और दवा की दोहरी एकाग्रता वाले माध्यम में बढ़ने वाले सेल संस्कृतियों में पेश किया गया। प्रक्रिया को तीन महीने के लिए दस बार दोहराया गया था, प्रत्येक चरण में वायरल आरएनए को अनुक्रमित किया गया था और जीएस -6207 की प्रभावशीलता निर्धारित की गई थी।

कैप्सिड प्रोटीन में दवा की उच्च सांद्रता वाले माध्यम पर चौथे प्रत्यारोपण के बाद, उत्परिवर्तन दिखाई देने लगे, जिसके कारण वायरस ने जीएस -6207 के लिए प्रतिरोध हासिल कर लिया, लेकिन अन्य एंटीरेट्रोवाइरल दवाओं के लिए नहीं। उत्परिवर्तित वायरस में दोहराने की क्षमता कम थी।

अंत में, शोधकर्ताओं ने नैदानिक परीक्षणों का पहला चरण, जीएस -6207, एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययन किया। पहले चरण में (एकल बढ़ती खुराक का एक अध्ययन), 32 स्वस्थ स्वयंसेवकों को एक बार दवा की विभिन्न खुराक के साथ इंजेक्शन लगाया गया था (30 से 450 मिलीग्राम तक, एक बड़ी खुराक प्रशासित होने के बाद उन्हें आश्वस्त किया गया था कि पिछले एक ने अवांछित प्रतिक्रिया नहीं की थी), और आठ - प्लेसबो। दूसरे चरण में, GS-6207 की समान खुराक 24 एचआईवी-पॉजिटिव रोगियों (अन्य आठ प्राप्त प्लेसीबो) को दी गई।

GS-6207 को सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन करने योग्य पाया गया - सबसे गंभीर दुष्प्रभाव इंजेक्शन स्थल पर लालिमा और दर्द थे, जो कुछ दिनों के बाद हल हो गए। शरीर में पदार्थ का औसत आधा जीवन 38 दिन था, यह धीरे-धीरे और लगातार इंजेक्शन स्थल से रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है। 100 मिलीग्राम से अधिक की खुराक पर, रक्त में दवा की एकाग्रता 12 सप्ताह के लिए प्रभावी थी (वायरस के गुणन को 95 प्रतिशत तक दबाते हुए), और 300 मिलीग्राम से अधिक की खुराक पर - 24 सप्ताह। एचआईवी संक्रमित रोगियों में खुराक के आधार पर, प्लाज्मा में वायरल कणों की संख्या का लघुगणक नौ दिनों में 1.35-2.2 गुना कम हो गया।

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विभिन्न खुराक पर रक्त में दवा की एकाग्रता (सप्ताह के क्षैतिज अक्ष के साथ)

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दवा की विभिन्न खुराक के प्रशासन के बाद वायरस प्रतियों की संख्या का लघुगणक (क्षैतिज अक्ष पर दिन)

काम के लेखकों ने निष्कर्ष निकाला है कि जीएस -6207 एचआईवी कैप्सिड का पहला प्रभावी और सुरक्षित अवरोधक है, जंगली प्रकार के वायरस और अन्य दवा प्रतिरोधी उपभेदों के खिलाफ कार्य करता है, और लंबे समय तक रक्त में रहता है। नैदानिक परीक्षणों की समाप्ति के बाद, इसका उपयोग उन रोगियों के लिए किया जा सकता है जिन्होंने कई दवाएं ली हैं और मल्टीड्रग प्रतिरोध हासिल कर लिया है, और जोखिम वाले लोगों की रोकथाम के लिए।

वे विभिन्न तरीकों से एचआईवी से लड़ने की कोशिश कर रहे हैं: वे कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करके दवाएं विकसित करते हैं, रक्त कोशिका जीन संपादित करते हैं और अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण करते हैं। इसके अलावा, एचआईवी के टीके के नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं।

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